Pada tahun 2004, beliau telah menang besar selepas mendapat undian tertinggi untuk salah satu jawatan tertinggi UMNO[4][5] dan seterusnya telah mendapat jawatan tersebut. Beliau juga dilihat sebagai seorang calon yang berpotensi untuk menjadi Naib Presiden Bahagian Pemuda UMNO. Tetapi, beliau menarik diri daripada pencalonan.[6] Abang beliau, Mokhzani juga seorang yang bergiat aktif dalam UMNO.

Beliau secara berterusan bercakap bagi pihak bapanya mengenai isu perbalahan antara bapanya dan Abdullah Ahmad Badawi.[7][8] Pada 2006, beliau telah menang majoriti lima undi di dalam pemilihan UMNO Bahagian Kubang Pasu. Beliau mempertahankan bapanya yang telah kalah di dalam pemilihan tersebut dengan mengatakan bahawa terdapat konspirasi yang mahu menjatuhkan bapanya.[9] Beliau mengalami perselisihan faham dengan UMNO selepas beliau memberi komen terhadap ucapan Perdana Menteri bahawa beliau berasa sedikit hampa terhadap Perdana Menteri kerana tidak menawarkan apa-apa perubahan.[10] Walau bagaimanapun, beliau telah memohon maaf di atas ketelanjurannya.[11]

Namun begitu, dalam pilihan raya umum 2008, beliau bertanding untuk kerusi Parlimen Jerlun (P005).[12][13] Sebelum ini, beliau telah menawarkan diri untuk bertanding kerusi Parlimen Langkawi, tetapi keinginannya telah dibantah oleh 85 daripada 91 cawangan UMNO di Langkawi.[14] Tetapi kemudian, banyak pemimpin di Langkawi menyokongnya. Berbeza pula dengan UMNO bahagian Jerlun yang mengalu-alukan beliau untuk bertanding kerusi Parlimen dan mereka berjanji untuk memberi sokongan penuh dalam pilihan raya akan datang.[15]

Pilihan raya Malaysia 2008

Dalam Pilihan Raya Umum Malaysia 2008, beliau bertanding dengan menggunakan tiket Barisan Nasional. Beliau telah bertanding untuk kawasan parlimen Jerlun, Kedah. Beliau telah memenangi pertandingan tersebut dengan mendapat undi sebanyak 19,424. Calon lawan beliau ialah Idris Bin Ahmad daripada parti PAS dengan undian sebanyak 17,219. Peratus pengundi yang keluar ialah 99.8% manakala undi rosak sebanyak 599.

Menteri Besar Kedah

Pada pilihan raya 2013, Mukhriz melepaskan kerusinya di parlimen persekutuan untuk bertanding di kerusi Dewan Undangan Negeri (DUN) Ayer Hitam. Langkah itu diambil dengan tujuan untuk menjadi Menteri Besar Kedah jika Barisan Nasional boleh mengalahkan kerajaan negeri Pakatan Rakyat yang diketuai oleh Azizan Abdul Razak. Mukhriz memenangi kerusi Ayer Hitam mengalahkan Parti Islam Se-Malaysia (PAS), sekaligus merampas semula kerajaan negeri Barisan Nasional, dan Mukhriz mengangkat sumpah sebagai Menteri Besar pada 6 Mei, sehari selepas pilihan raya, di hadapan bapanya.[16] Pada 3 Februari 2016, beliau mengumumkan meletakkan jawatan sebagai Menteri Besar selepas majoriti ADUN BN mengisytiharkan mereka hilang kepercayaan terhadap kepimpinan beliau.

Kembali sebagai Menteri Besar Kedah

Pada pilihan raya 2018, Mukhriz bertanding di kerusi Dewan Undangan Negeri (ADUN) Jitra. Mukhriz memenangi kerusi Jitra mengalahkan Barisan Nasional (BN) dan Parti Islam Se-Malaysia (PAS), sekaligus membentuk kerajaan negeri Pakatan Harapan (PH), dan Mukhriz mengangkat sumpah sebagai mengangkat sumpah jawatan sebagai Menteri Besar Kedah ke-13 di Istana Anak Bukit. Ini kali kedua Mukhriz mengangkat sumpah sebagai Menteri Besar Kedah dengan yang pertama ketika bersama Barisan Nasional (BN) selepas parti itu merampas penguasaan negeri daripada PAS melalui Pilihan Raya Umum Ke-13 (PRU-13).[17]